BÀI 2. THUỐC GÂY TÊ

MỤC TIÊU

1. Hiểu được cơ chế tác động của thuốc gây tê.

2. Biết được dược động học, dược lực học của các thuốc gây tê.

3. Biết cách sử dụng một số thuốc gây tê trên lâm sàng.

1. ĐỊNH NGHĨA

Thuốc tê là những dược chất với đặc tính ức chế tạm thời sự kích thích và dẫn truyền của các sợ thần kinh ngoại biên và các đầu tận cùng của sợ thần kinh. Từ đó, đưa đến tình trạng mất cảm giác tạm thời một số vùng của cơ thể.

Thuốc tê phát hiện đầu tiên là chất Cocain chứa trong lá cây Coca ở Châu Mỹ La Tinh, năm 1855 Gaedicke chiếc xuất và đến năm 1860 Albert Neimann tinh khiết nó. Sau đó, bác sĩ Carl Koller đã sử dụng để gây tê bề mặt và gây tê niêm mạc mắt. Năm 1884, bác sĩ William Halsted dùng Cocain gây tê tại chổ, gây tê thần kinh mặt, thần kinh thẹn, thần kinh chày sau. Năm 1898, August Bier dùng 3ml Cocain 0,5% để gây tê tuỷ sống. Năm 1904, Alfred Einhorn tổng hợp Procain và đưa vào sử dụng 1 năm sau đó. Những thuốc tê còn lại được đưa vào tiếp theo như: Dibucain (1903), Tetracain (1932), Lidocain ( 1947), Chloroprocain (1955), Mepivacain ( 1957), Prilocaine ( 1960), Etidocain ( 1972),…

2. CƠ CHẾ TÁC DỤNG

Tế bào thần kinh duy trì trạng thái nghỉ của màng từ -60 đến -70mV nhờ vào vận chuyển và khuếch tán thụ động của các ion. Bơm Na⁺ K⁺-ATPase vận chuyển đồng thời 3 ion Na⁺ ra ngoài tế bào và 2 ion K⁺ di chuyển vào tế bào tạo ra sự mất cân bằng tương đối về nồng độ ( gradient nồng độ), từ đó tạo nên xu hướng K⁺ di chuyển từ nội bào ra ngoại bào và Na⁺ di chuyển theo hướng ngược lại.

Tế bào thần kinh dễ bị kích thích, có khả năng tạo ra điện thế hoạt động. Sau những kích thích như hoá học, cơ học hay kích thích điện, cổng điện thế của kênh Na⁺  kích hoạt cho phép dòng ion Na⁺ đi qua dọc theo sợi trục thần kinh tạo nên điện thế hoạt động. Ion Na⁺ tăng làm dư thừa tương đối ion tích điện dương trong tế bào dẫn đến sự đảo ngược tế bào lên đến 35mV. Tuy nhiên, cổng điện thế của kênh Na⁺ bất hoạt làm giảm nhanh ion Na⁺ cùng với việc tăng ion K⁺ ra khỏi tế bào( qua cổng điện thế kênh K) thiết lập lại trạng thái nghỉ của màng và duy trì chênh lệch nồng độ ban đầu nhờ bơm Na⁺–K⁺.

Kênh Na⁺ là những protein màng tế bào được tạo thành từ các tiểu đơn vị α lớn( mà các ion Na⁺ đi qua) và một hoặc hai tiểu đơn vị β nhỏ hơn tiểu đơn vị α lớn là nói mà các ion Na⁺ đi qua. Cổng điện thế của kênh Na⁺ tồn tại ở ba trạng thái: Nghỉ ngơi( không dẫn truyền), mở( dẫn truyền) và bất hoạt ( không dẫn truyền).

Thuốc tê gắn vào những vùng đặt biệt của tiểu đơn vị α và ức chế hoạt động của cổng điện thế kênh Na⁺ từ bên trong tế bào, ngăn ngừa kích hoạt kênh và ức chế dòng kênh Na⁺ khử cực màng. Thuốc tê gắn vào kênh Na⁺ không làm thay đổi trạng thái nghỉ của màng. Khi nồng độ thuốc tê tăng làm tăng gắn kết thuốc tê vào kênh Na⁺ làm giảm dẫn truyền ion Na⁺ dẫn đến dẫn truyền xung động thần kinh giảm dần và đến khi nồng độ thuốc tê đủ thì xung động thần kinh sẽ mất đi. Thuốc tê có ái lực với trạng thái mở và bất hoạt hơn trang trái nghỉ ngơi. Thuốc tê gắn vào kênh mở, bất hoạt hay cả hai nhờ vào sự khử cực hỗ trợ. Các kênh Na⁺ gắn với thuốc tê sẽ làm tăng tần số khử cực. Nói cách khác, thuốc tê ức chế cả điện thế và tần số khử cực.

Độ nhạy của dây thần kinh với thuốc tê phụ thuộc vào đường kính sợi trục, myelin hoá và một số yếu tố giải phẫu, sinh lý khác. Những sợ thần kinh có đường kính nhỏ hơn sẽ nhạy với thuốc tê hơn và ngược lại, cac sợi thần kinh có myelin ít nhạy hơn sợi thần kinh không có myelin. Thuốc tê ức chế thần kinh tuỷ sống theo thứ tự thần kinh tự động, thần kinh cảm giác, thần kinh vận động.

3. CẤU TRÚC HOÁ HỌC CỦA THUỐC TÊ

Thuốc tê bào gồm nhóm ưa lipid ( thường là một vòng Benzen thơm) tách ra từ nhóm ưa nước ( thường là amin bậc ba) bằng một chuỗi trung gian gồm một liên kết este hay amide. Thuốc tê là một loại kiềm yếu, mang điện tích dương ở nhóm amin bậc ba. Dựa vào chuỗi trung gian để phân loại thuốc tê thành hai nhóm amino este và amino amide. Tính chất lý hoá của thuốc tê phụ thuộc vào vòng nhân thơm, các este trong chuỗi trung gian và các nhóm alkyl.

Thời gian bắt đầu tác dụng của thuốc tê phụ thuộc vào nhiều yếu tố như khả năng hoà tan trong lipid, nồng độ tương đối của các dạng không ion hoá tan trong lipid và các dạng ion hoà tan trong nước, được biểu diễn bằng hệ số pKa.

pKa là nồng độ pH mà ở đó 50% thuốc tê ở dạng không ion hoá. pKa càng cao thì càng ít thành phần ion hoá ở pH sinh lý. Tính ion hoá phụ thuộc vào tính tan trong nước và hoạt tính của thuốc tê. Những thuốc ít hoà tan trong lipid có thời thời gian bắt đầu tác dụng nhanh hơn những thuốc tan nhiều trong lipid. Ngược lại, những thuốc tan trong lipid có thời gian tác dụng dài hơn những thuốc ít tan trong lipid.

4. DƯỢC ĐỘNG HỌC CỦA THUỐC TÊ.

4.1 Hấp thu 

Quá trình hấp thu của thuốc tê phụ thuộc vào lưu lượng máu và được xác định bởi các yếu tố:

4.1.1 Vị trí tiêm

 Tỷ lệ hấp thu liên quan đến mạch máu tại vị trí tiêm: tiêm tĩnh mạch, khí quản, cạnh cột sống, cạnh cổ, ngoài màng cứng, đám rối cánh tay, chậu, dưới da.

4.1.2 Thuốc co mạch

Thuốc co mạch làm giảm hấp thu của thuốc tê từ đó giảm nồng độ đỉnh của thuốc tê trong máu làm kéo dài thời gian tác dụng của thuốc tê, tăng hiệu quả giảm đau và giảm độc tính của thuốc tê. Thêm epinephrine vào thuốc tê lidocain làm tăng thời gian tác dụng lên 50%, nhưng epinephrine lại không có tác dụng khi thêm thuốc tê vào bupivacain trong gây tê thần kinh ngoại vi. Epinephrine và clonidine làm tăng tác dụng giảm đau bằng cách kích hoat thụ thể α₂-adrenergic.

4.1.3 Thuốc tê Thuốc tê tan nhiều trong lipid hấp thu chậm hơn.

4.2 Phân bố phân phối của thuốc tê phụ thuộc vào sự hấp thu của các cơ quan, được xác định bởi các yếu tố:

4.2.1 Tưới máu mô Các cơ quan được tưới máu cao(não, phổi, gan, thận, tim) sx được phân phối nhanh, kế đến là các cơ quan có mô tưới máu vừa phải( ruột, cơ). Ngưỡng độc của thuốc tê thấp hơn nhiều khi tiêm vào động mạch so với tiêm vào tĩnh mạch.

4.2.2 Tỷ lệ mô/máu

Các protein gắn kết trong huyết tương có xu hướng giữ thuốc tê trong máu lâu hơn trong khi các thuốc tê tan trong lipid lại hấp thu nhanh vào mô.

4.2.3 Khối lượng mô

Khối lượng mô giống như hồ chứa để phân phối thuốc tê từ máu.

4.3 Chuyển hóa và thải trừ

Chuyển hóa và thải trừ của thuốc tê phụ thuộc vào cấu trúc của từng loại thuốc tê:

4.3.1 Thuốc tê nhóm amino ester

Thuốc tê nhóm amino ester chuyển hóa chủ yếu nhờ men pseudocholinesterase( cholinesterase trong huyết tương hoặc butyrylcholinesterase). Ester thủy phân rất nhanh thành các chất chuyển hóa tan trong nước và bài tiết qua thận. Procaine và benzocaine được chuyển hóa thành p-aminobenzoic acid (PABA) liên quan đến phản ứng dị ứng. Những bệnh nhân có bất thường di truyền về men pseudocholinesterase sẽ tăng nguy cơ tác dụng phụ và chuyển hóa chậm hơn. Cocain được chuyển hóa một phần ở gan ( N-methyl và thủy phân ester) còn một phần bài tiết trong nước tiểu dưới dạng không thay đổi.

4.3.2 Thuốc tê nhóm amino amide

Thuốc tê nhóm amino amide được chuyển hóa nhờ và enzym P450 ở gan. Tỷ lệ chuyển hóa tùy thuộc vào từng loại thuốc tê nhưng chậm hơn so với thủy phân ester. Khi chức năng gan giảm, quá trình chuyển hóa sẽ giảm đi và tăng nguy cơ độc tính của thuốc tê. Rất ít thuốc tê nhóm amid bào tiết qua thận dưới dạng không thay đổi nhưng những chất chuyển hóa tan trong nước bài tiết chủ yếu dựa vào độ thanh thải của thận.

5. TÁC DỤNG CỦA THUỐC TÊ LÊN CÁC CƠ QUAN

Tác dụng của thuốc tê lên cổng điện thế của Na vì vậy tác dụng của thuốc tê không chỉ tác dụng tại chổ mà còn tác dụng toàn thân. Khi sử dụng thuốc tê với nồng độ cao có thể gây nhiễm độc toàn thân. Tuy nhiên, tác dụng của thuốc tê lên các cơ quan khác nhau tùy vào từng nhóm thuốc tê hay từng loại thuốc tê.

5.1 Thần kinh

Hệ thần kinh trung ương rất dễ bị tổn thương do độc tính của thuốc tê gây ra, là dấu hiệu sớm báo hiệu cho biết nồng độ thuốc tê trong máu tăng cao ở bệnh nhân tỉnh táo. Những triệu chứng sớm bao gồm: tê, dị cảm lưỡi, chóng mặt, ù tai và nhìn mờ. Dấu hiệu kích thích như: bồn chồn, kích động, lo lắng, động kinh, nặng nề hơn có thể đưa đến hôn mê, ngưng hô hấp.

5.2 Hô hấp

Thuốc tê có thể gây liệt thần kinh hoành, thần kinh liên sườn hay trung tâm hô hấp gây ngưng thở. Ngưng thở gây ra sau khi gây tê tủy sống hay gây tê ngoài màng cứng thường do hạ huyết áp, hiếm khi do ức chế thần kinh hoành.

Lidocain gây tê tĩnh mạch (liều 1,5mg/kg) có tác dụng ngăn co thắt phế quản gây ra do thủ thuật đặt nội khí quản.

5.3 Tim mạch

 Tất cả các thuốc tê đều làm giảm tính tự động của tim. Nồng độ thuốc tê cao gây ức chế dẫn truyền và co bóp cơ tim do ức chế màng tế bào cơ tim bằng cách ức chế kênh Na của cơ tim.

 ở nồng độ cao, tất cả thuốc tê trừ Cocain đều có tác dụng giãn cơ trơn giãn mạch. Ngược lại, ở nồng độ thấp lại có tác dụng ức chế nitric oxide gây co mạch.

 Khi nồng độ thuốc tê trong máu tăng cao, thường gấp ba lần nồng độ thuốc tê gây co giật sẽ gây rối loạn nhịp, ức chế tim, tụt huyết áp và có thể đưa đến ngưng tim.

6. PHÂN LOẠI THUỐC TÊ

Dựa vào cấu trúc hóa học của thuốc tê, người ta phân loại thuốc tê thành hai nhóm: Amino ester và Amino amid.

6.1 Thuốc tê nhóm Amino ester

Là dẫn xuất của acid paraaminobenzoic, có đặt tính dễ gây dị ứng.

6.1.1 Cocain

• Là thuốc tê đầu tiên được phát hiện và đưa vào sử dụng.
• Nồng độ thường dùng: 4%-10% để gây tê niêm mạc mũi, họng, khí-phế quản.
• Liều tối đa: không qua 200mg cho mỗi lần dùng.
• Có tác dụng co mạch do đó làm giảm chảy máu và làm xẹp các niêm mạc đang viêm.
• Tác dụng phụ: mờ giác mạc nên không còn dùng để gây tê trong nhãn khoa, có độc tính cao, gây rối loạn nhịp, kể cả ngưng tim.
• Có tính gây nghiện, là thuốc thuộc nhóm á phiện.

6.1.2 Chloroprocain

Thời gian bắt đầu tác dụng của chloroprocaine ngắn, 30-60 phút. Thuốc được thủy phân nhanh và độc tính toàn thân ít.

Hiện nay, chloroprocaine ít được sử dụng do gây tổn thương thần kinh kéo dài khi tiêm nhầm vào tủy sống.

6.1.3 Tetracaine

Được sử dụng để gây tê tủy sống dưới dạng ưu trương, nồng độ 0,3%-0,5% liều thường dùng 6-12mg. Liều tối đa 20mg. Thời gian bắt đầu tác dụng trung bình, thời gian tác dụng 2-3 giờ.

Tetracaine có độc tính toàn thân cao vì thủy phân trong máu chậm nên chỉ dùng để gây tê tủy sống.

6.2 Thuốc tê nhóm Amino amide

6.2.1 Lidocaine

• Là thuốc tê đầu tiên thuộc nhóm amino amide, được Lofgren tổng hợp vào năm 1943 và đến năm 1948 đưa vào sử dụng lâm sàng.
• Tên hóa học: Dietyl amino 2-6 dimetyl acetanilide.

6.2.1.1 Tính chất lý hóa

• Trong điều kiện bình thường, Lidocaine ở dạng bột trắng hoặc tinh thể, tan trong nước và cồn, ít tan trong mỡ. Lidocaine tương đối ổn định dưới ánh sáng và nhiệt nhưng dễ phân hủy trong môi trường acid và kiềm.
• Trọng lượng phân tử: 234
• pKa: 7,89
• Tỷ lệ gắn kết protein huyết tương: 70%
• Dung dịch gây tê có pH = 7,8.

6.2.1.2 Dược động học

Hấp thu: phụ thuộc vào đường dùng:

• Đường uống: chỉ có 15-30% thuốc có tác dụng, còn lại bị phân hủy ở gan.
• Đường hô hấp: thuốc dễ dàng hấp thu qua niêm mạc mũi họng, đặc biệt là niêm mạc đường hô hấp.
• Đường da, cơ: sau khi tiêm bắp, nồng độ Lidocaine đạt tối đa sau 10-15 phút.

Chuyển hóa:

• Lidocaine chuyển hóa chủ yếu ở gan, một phần nhỏ ở thận và mô não. Sau khi tiêm, thuốc được hấp thu vào máu, 60-70% thuốc được gắn với protein huyết tương và nhanh chóng khuếch tán vào các tổ chức như tim, gan, mỡ, cơ,…

Thải trừ:

• 70-90% Lidocaine bị phân hủy ở gan thành Glycinxydine và Monoethylglyxine. Thuốc được đào thải chủ yếu ở thận dưới dạng chuyển hóa, phần còn lại dưới dạng nguyên chất.

6.2.1.3 Dược lực học

• Lidocaine có tác dụng gây tê, thời gian bắt đầu tác dụng khoảng 5 phút. Thời gian tác dụng 45-60 phút. Nếu pha thêm thuốc co mạch Epinephrine thì thời gian tác dụng có thể kéo dài 1,5 giờ.
• Liều dùng: 5-7 mg/kg.
• Đường dùng: có thể dùng để gây tê ở tất cả các phương pháp gây tê khác nhau.
• Tác dụng trên hệ tim mạch: Lidocaine có tác dụng chống loạn nhịp tim, làm giảm tính dẫn truyền và tính tự động của tim.
• Tác dụng trên hệ thần kinh trung ương: Lidocaine có tác dụng giảm đau trung ương và gây ngủ.

+ Nồng độ 2-4mcg/máu có tác dụng chống co giật.

+ Nồng độ trên 5mcg/máu có thể gây co giật.

+ Nồng độ trên 25mcg/máu có thể gây co giật nặng, ngưng thở và hôn mê.

• Tác dụng trên hô hấp: Lidocaine có tác dụng làm giãn cơ trơn phế quản khi phun trực tiếp vùng thanh quản, khí-phế quản.

Nồng độ để gây tê niêm mạc: 4-10%, liều tối đa 100mg.

6.2.2 Prilocaine 

• pKa: 7,9
• Tỷ lệ gắn kết protein huyết tương: 55%
• Tính chất tương tự như lidocaine nhưng có thể gây tai biến khi biến hemoglobine thành methemoglobine.

6.2.3 Mepivacaine

• pKa: 7,76
• Tỷ lệ gắn kết protein huyết tương: 77,5%
• Tính chất tương tự như Lidocaine, nhưng thời gian tác dụng dài hơn.
• Nồng độ 1-4%, liều tối đa 500mg.

6.2.4 Bupivacaine

Tên hóa học: RS-1-butyl-2-piperidylformo-2’6′-xylidide hydrochloride monohydrate.

6.2.4.1 Tính chất lý hóa

• pKa: 8,1
• Tỷ lệ gắn kết protein huyết tương 95%.

6.2.4.2 Dược động học

Chuyển hóa của Bupivacaine xảy ra ở gan bởi enzym Cyt P450. Gần như toàn bộ thuốc được chuyển hóa trước khi đào thải theo nước tiểu. Chuyển hóa thuốc xảy ra phức tạp và có một quá trình khử butyl tao ra dẫn chất xylidide.

6.2.4.3 Dược lực học

• Bupivacainecó hiệu lực gây tê mạnh gấp 4 lần lidocaine, độc tính gấp 15-20 lần so với lidocaine. Thời gian bắt đầu tác dụng khoảng 10 phút, thời gian tác dụng khoảng 120 phút.
• Liều dùng: 1-2 mg/kg.
• Đường dùng: dùng gây tê vùng nhưng không dùng để gây tê tĩnh mạch vì độc cho tim.
• Nồng độ thuốc càng thấp thì mức ức chế vận động càng ít. 

6.2.4.4 Độc tính

• Thần kinh trung ương: gây chóng mặt, choáng váng khi xuất hiện nồng độ trong huyết tương 1,6 mcg/ml. Gây co giật khi nồng độ trên 4mcg/ml.
• Tim mạch:  giảm co bóp cơ tim, ngưng tim. Độc tính càng tăng khi kèm theo tăng Ka máu, hạ Na máu, có thai, thiếu oxy, toan chuyển hóa.

6.2.5 Ropicaine

• pKa: 8,0
• Tỷ lệ gắn kết protein huyết tương: 95%
• Tính chất tương tự như Bupivacaine nhưng ít độc cho tim.
• Ưu điểm: ức chế thần kinh vận động ít hơn thần kinh cảm giác.

7. DƯỢC LÂM SÀNG CỦA MỘT SỐ THUỐC TÊ